Thèse les Mécanismes Sous-Jacents à la Formation et au Développement des Assemblées Neuronales H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Ecole normale supérieure - PSL École doctorale : Sciences du Vivant Laboratoire de recherche : Institut de Biologie de l'École Normale Supérieure Direction de la thèse : German SUMBRE ORCID 0000000344366840 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-15T23:59:59 Les assemblées neuronales ont été largement observées dans différentes régions cérébrales et chez de nombreuses espèces. Leur rôle fonctionnel inclut la mémoire associée, la génération de comportements spécifiques, le codage de la direction de la tête et des fixations oculaires, la sélectivité d'orientation dans le cortex visuel primaire, etc. Cependant, l'identification des mécanismes de formation et de maintien de ces assemblées demeure un défi. Les données actuelles suggèrent que les entrées sensorielles externes et l'activité spontanée intrinsèque pourraient contribuer à la synchronisation des décharges neuronales, mais leurs contributions respectives et les règles sous-jacentes restent à élucider. Notre projet intégrera des expériences de développement chez le poisson-zèbre, permettant l'enregistrement et la manipulation de circuits neuronaux complets à l'échelle de la cellule unique, à la modélisation théorique des réseaux, offrant ainsi une synergie rare entre l'expérimentation et le calcul pour explorer les mécanismes de formation des assemblées.

Ce projet sera mené en collaboration avec la professeure Julijana Gjorgjieva (MTU) pour la partie théorique.

Objectif 1 - Dynamique développementale des assemblées neuronales

Nous suivrons l'émergence et les propriétés des assemblées au cours des principales étapes du développement (2,5, 3, 5, 8 et 30 jours après la fécondation). À l'aide de poissons-zèbres transgéniques exprimant des indicateurs de calcium ou des indicateurs de tension codés génétiquement, ainsi que des marqueurs de neurotransmetteurs, nous allons:

1. Caractériser la participation neuronale: comment les neurones excitateurs, inhibiteurs et cholinergiques s'intègrent aux assemblées au cours du développement et si certains types cellulaires sont moteurs ou suiveurs.

2. Quantifier la dynamique des attracteurs: analyser les profils d'activation, les corrélations et les propriétés de recrutement, y compris l'activation structurée suite à des stimuli ou des perturbations optogénétiques, afin de tester les propriétés des attracteurs.

3. Définir la connectivité fonctionnelle: déterminer les changements développementaux de la force des connexions et des rôles fonctionnels (noeuds/moteurs) à l'aide des corrélations d'activité. 4. Évaluation de l'implication de la plasticité: bloquer la plasticité des récepteurs NMDA à des stades sélectionnés à l'aide d'outils NMDA photosensibles afin de déterminer si cette plasticité est nécessaire à l'émergence, au calendrier et aux propriétés dynamiques des assemblages.

Ces données permettront d'établir une trajectoire développementale de la dynamique des assemblages et d'éclairer la manière dont la plasticité et la diversité des types cellulaires façonnent la connectivité des assemblages.

Objectif 2 - Tests expérimentaux des prédictions du modèle

Pour passer de la corrélation à la causalité, nous manipulerons l'activité tectale par optogénétique tout en surveillant la dynamique par imagerie calcique:

1. Tester la suffisance de l'activité spontanée: augmenter l'activité intrinsèque dans un hémisphère tectal et évaluer si cela induit la formation d'assemblages ou modifie leurs propriétés.
2. Étudier les contributions inhibitrices: inhiber sélectivement les populations inhibitrices ou excitatrices afin de tester leur rôle dans l'émergence et la structure des assemblages.
3. Reproduire les règles de plasticité: en s'appuyant sur les modèles de plasticité dépendante du temps d'apparition des potentiels d'action (STDP), stimuler de manière répétée des groupes de neurones définis afin d'imposer de nouvelles assemblées à différents stades de développement, et vérifier si les règles de plasticité évoluent au cours du développement.
Ces expériences permettront de tester des prédictions mécanistiques spécifiques issues de modèles informatiques, apportant un éclairage causal sur les règles de formation des assemblées. Neural assemblies have been widely observed across brain areas and species. Their functional role has been associated memory, the generation of specific behaviors, the encoding of head-direction and eye fixations, orientation tuning in primary visual cortex, etc. However, identifying the mechanisms of assembly formation and maintenance has remained a challenge. Existing evidence suggests that both external sensory inputs and intrinsic spontaneous activity could contribute to synchronous firing, but the relative contributions and underlying rules are not resolved. Our project will integrate developmental experiments in zebrafish, which allow whole-circuit recording and manipulation at single-cell resolution, with theoretical network modeling, providing a rare synergy of experiment and computation to probe assembly formation mechanisms.
The zebrafish larva optic tectum displays spontaneous activity organized retinotopically and emerging independently of visual experience, suggesting intrinsic mechanisms drive assembly formation.
This project will be performed in collaboration with Prof. Julijana Gjorgjieva (MTU) who will model the emergence of the neuronal assemblies based on the experimental results from Aim1. We propose to use the zebrafish larva, and a multidisciplinary approach combining two-photon Ca2+ imaging, optogenetics, pharmacology, and theoretical modeling to mechanistically dissect the developmental processes and the circuit dynamics underlying the formation of neuronal assemblies. Specifically, we will test the hypothesis that neural assemblies can be formed by activity-dependent synaptic plasticity rules which use spontaneous neural activity to generate non-random structures of connectivity supporting assembly activity. Our hypothesis is based on previous studies and preliminary results from both the Sumbre and the Gjorgjieva labs: (1 Enucleated larvae exhibit a delayed neural assembly formation, (2) A mutant fish for the protein mecp2 shows no assemblies in the optic tectum. A RNASeq analysis indicated that in the mecp2-mutant fish, the gene synaptopodin 2b, which is involved in plasticity, is down regulated. (3) Preliminary modeling work suggests that symmetry breaking due to activity fluctuations in initially-randomly connected networks can form assembly connectivity structures through activity-dependent plasticity. two-photon microscopy and optogenetics

Expertise en neurosciences computationelles